Согласно данным TPS-IL, исследователи из Израиля выявили ранее недооцененный механизм, который может объяснить, почему многие случаи рака предстательной железы перестают реагировать на стандартную гормональную терапию, что открывает более четкие перспективы для будущих стратегий лечения.
Рак предстательной железы является одним из наиболее часто диагностируемых видов рака у мужчин во всем мире: по оценкам международных онкологических регистров, таких как GLOBOCAN, ежегодно регистрируется около 1,4 миллиона новых случаев. Лечение обычно заключается в снижении или блокировании мужских гормонов, таких как тестостерон, посредством гормональной терапии, часто в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевой терапией или химиотерапией в зависимости от стадии и прогрессирования заболевания.
Исследование, проведенное под руководством профессора Йосефа Ярдена из Института науки Вейцмана, посвящено генетической модификации, известной как слияние генов, — мутации, при которой два отдельных гена аномально соединяются, образуя один гибридный ген. Эта модификация обнаруживается примерно в половине случаев рака предстательной железы. Хотя она известна уже около двух десятилетий, ее роль в резистентности к лечению до сих пор оставалась неясной.
Рак предстательной железы обычно развивается под воздействием андрогенов. Андрогены — это группа гормонов, в первую очередь тестостерон, которые регулируют мужские признаки и репродуктивную функцию. По этой причине стандартное лечение часто направлено на снижение или блокирование активности андрогенов. Хотя такой подход может быть эффективным на начальном этапе, многие опухоли в конечном итоге адаптируются и начинают расти снова, несмотря на продолжение терапии.
Исследование, опубликованное в рецензируемом журнале EMBO Molecular Medicine, показало, что опухоли, несущие генную мутацию, могут обойти свою зависимость от мужских гормонов, активируя альтернативный путь выживания, движимый кортизолом, основным гормоном стресса в организме.
В здоровых клетках активность андрогенов обычно подавляет передачу сигналов рецепторов кортизола. Однако исследователи обнаружили, что при снижении уровня андрогенов в результате лечения это подавление снимается. В опухолях с генной инактивацией белок, продуцируемый измененными генами, связывается с рецепторами кортизола и активирует гены, способствующие развитию рака, что позволяет опухоли переключаться между биологическими путями роста.
Исследователи заявили, что это первый случай, когда была продемонстрирована четкая молекулярная связь между слиянием генов и резистентностью к лечению, что помогает объяснить, почему значительная часть случаев в конечном итоге может перестать реагировать на гормональную терапию.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что в этой подгруппе опухолей блокирование андрогенной сигнализации само по себе может быть недостаточным, поскольку раковые клетки могут переключиться на путь выживания, опосредованный кортизолом. Это позволяет выявить специфическую молекулярную мишень, которую потенциально можно блокировать наряду со стандартной гормональной терапией.
Результаты моделирования на мышах
Для проверки этого предположения исследователи использовали мышиную модель рака предстательной железы человека и изучили комбинированную терапию, которая блокирует как передачу сигналов андрогенов, так и активность рецепторов кортизола. Комбинированный подход уменьшил рост опухоли с течением времени и продлил выживаемость животных, что указывает на возможную стратегию лечения в будущем, заслуживающую клинической оценки.
Полученные результаты также поднимают клинический вопрос об использовании стероидных препаратов при запущенном раке предстательной железы. Стероиды широко применяются в лечении, но исследование предполагает, что они могут активировать передачу сигналов рецепторов кортизола у пациентов с генной мутацией и потенциально могут препятствовать эффективности терапии.
«Также важно проявлять осторожность при назначении стероидов этим пациентам, поскольку они активируют рецепторы кортизола и могут способствовать развитию рака», — сказал Ярден.
Полученные результаты указывают на потенциальное изменение стратегии лечения, особенно для пациентов с генной мутацией. Вместо того чтобы полагаться исключительно на подавление андрогенов, в будущем можно будет сочетать стандартную гормональную терапию с препаратами, ингибирующими передачу сигналов рецепторов кортизола, чтобы предотвратить этот механизм ускользания.
Поскольку слияние генов присутствует примерно в половине случаев рака предстательной железы, исследователи предполагают, что в будущем можно будет проводить скрининг пациентов для выявления тех, кто подвержен наибольшему риску развития этой формы резистентности к лечению, что откроет путь к более персонализированному лечению.
Исследователи также отмечают, что препараты, блокирующие рецепторы кортизола, уже существуют и потенциально могут быть использованы для лечения рака предстательной железы.
«Препарат, блокирующий рецептор кортизола, показавший многообещающие результаты в нашем исследовании на мышах, был одобрен FDA в прошлом месяце для лечения пациентов с раком яичников, и я надеюсь, что этот успех будет повторен и при лечении рака предстательной железы», — сказал Ярден.
